文 | 氨基观察
研发出全球第一款获批上市的RNAi药物，验证了RNAi技术路线；手握5款上市的RNAi药物，销售额持续攀升；股价一路高歌猛进，市值接近300亿美元，成功完成阶级跃迁。
这是RNAi赛道领头羊Alnylam，过去几年的故事。
然而，作为RNAi赛道的老二，Arrowhead的发展可谓时运不济，成立时间最长，至今却没有一个管线走向商业化。
尤其是当整个赛道经历高开低走，再度爆发之际，Arrowhead的处境却不容乐观。
账上资金捉襟见肘，在今年4月份低价融资之前，只能维持一年的运营；
股价持续低迷，即使核心管线之一临床成功，申报上市在即……
技术没有问题，但Arrowhead却得不到市场的认可。表面看，是因为其腰包里的钱撑不起伟大的梦想。
究其根本，则揭示了Arrowhead在战略层面上的“失误”。自2019年以来，公司转变资本策略，不再向市场融资，而是靠BD来维持运营；身处逆境、寒冬，公司依旧选择扩张。
比起研发失败的风险，在市场眼中，这种“失误”可能更为致命。这也再次提醒我们，技术的进步与创新固然重要，但同样关键的是，如何在复杂多变的市场环境中制定并执行稳健的资本策略，以应对各种不确定性。
有梦想的野心家RNAi的好处很多，首先机理研究明确，从上游着手降解mRNA，并且有类似催化的效应；其次根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子开发成功率高；再次修饰后的RNA降解时间长，降低依从性。
RNAi技术原理清晰且获得过诺贝尔奖，在早期收获了众多公司的看好与押注，可惜由于递送、稳定性等问题长期不能成药，大多数公司都选择了放弃。
在行业艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，为其日后发展奠定了基础。
同时，Arrowhead通过绕过Alnylam的专利限制，形成了专属的TRiM平台。在RNAi领域，递送问题是决胜关键。目前在RNAi领域常用的递送技术是Alnylam公司开发的GalNAc，但由于无法靶向肝脏以外的组织，限制了RNAi疗法的应用。
Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等。基于此，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。
在RNAi领域，一个共性就在于，由于药物呈现出平台化的特点。就像ADC、mRNA技术平台那样，经过验证后，能够源源不断孵化新的管线。
在Arrowhead公司CEO看来，只做一款药物是在赌博，要运用RNAi平台优势，多做药物，争取突破。
所以，不管是Alnylam还是Arrowhead，管线都是10个起步。前者提出了“p5×25”战略，计划在2025年前拥有超过20个临床项目，Arrowhead则提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。
大家都是有梦想的野心家。而不同于Alnylam，已经手握5款获批上市的RNAi药物，Arrowhead还在证明自己的路上。
战略性“失误”对于管线丰富的biotech来说，梦想极其昂贵。
技术固然重要，但更重要的是，根据技术平台选择合适的适应症并高效推进临床，才有可能获得一线生机。这一切的前提是，钱。
每开启一项临床试验，就是开启一台烧钱机器。因此，支撑biotech临床开展，以及最终跃迁成为biopharma需要大量的资金支撑。
而在这个过程中，Arrowhead却犯了一个战略性“错误”。
在发展过程中，Arrowhead经历过两次危机，第一次是2011年的全行业危机，第二次是2016年乙肝管线ARC-520的II期临床，因安全性问题被FDA叫停。
这样的危机使得Arrowhead喊出“活下去”，裁员1/3、回归研发。此前，Arrowhead最频繁的动作一是剥离资产，二是融资。而经历危机，自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的时期，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。
过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。
这样稳定的“现金流”，对于一般的biotech来说或许足够，因为它们往往主攻1-2款核心管线，但对于野心家Arrowhead并不够。
过去两年，Arrowhead的经营开支都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，尽管公司在财报中表示，总资产支撑接下来12个月的运营绰绰有余。
但在迎来真正的商业化成功之前，这样岌岌可危的财务储备，显然难以获得市场认可，股价一直徘徊在30美元左右。
尽管CEO对于公司自2019年开始就没有融资的事情，颇为自豪，但事实上，对于biotech来说，在真正上岸之前，这并不是值得吹嘘的事情，反而是战略性失误。
因为药品上市需要时间，而药品上市以后还需要很多年销售爬坡才能盈亏平衡。参考吉利德、安进、福泰制药等企业，迎来首款商业化药物可能需要10年时间，而要想实现稳定的盈利，可能需要20年之久。
这期间必须保证源源不断的资本活水，来维持高额的研发投入，否则Biopharma的梦想将是天方夜谭。换句话说，所有biotech都应该在实现自我造血之前，积极搞钱、储备粮草。
逆势扩张需谨慎与Arrowhead形成鲜明对比的是Alnylam。尽管自2018年开始，后者实现了几乎每年一款新药获批上市，且5款产品销售额增长迅速，正往盈亏平衡的方向发展。但融资、合作、授权，凡是能搞钱的途径，Alnylam都不放过。
在2020年医药市场最火爆，融资最容易的时候，Alnylam表示要开始明确的规划未来收支平衡时间表，开始盈利。
这种积极搞钱的态度与“保守”的规划，使得在技术退潮期，Alnylam现金流仍然充足，2022年底账上现金接近22亿美元；2023年底，这一数字超过24亿美元。
这种经营战略层面的迥异，或许也是产品、商业化因素之外，Alnylam拉开与Arrowhead市值差距的关键因素之一。目前，Alnylam市值接近300亿美元，Arrowhead则为35亿美元。
过去两年来，Arrowhead股价一直徘徊在低位。尽管公司给出了一系列催化剂，但股价依旧低迷。
今年6月，其核心管线之一Plozasiran如期公布了三期研究的顶线结果。这是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗家族性乳糜泻综合症(FCS)。
结果显示，在第10个月，Plozasiran在统计学上显著地实现了甘油三酯中位数下降高达80%，APOC3的平均降幅高达94%；且与安慰剂相比，显著降低了急性胰腺炎的发病率；安全性表现也良好，Arrowhead计划四季度递交上市申请。
这样的消息并未提振Arrowhead股价，一方面FCS作为超罕见的遗传疾病，市场规模小，Plozasiran真正看点在于后续高甘油三酯血症等适应症的扩张；另一方面，薄弱的财务储备，对应铺得极大的管线与公司的逆势扩张，也影响着市场信心。
今年2月份，Betaville发布的一份“不成熟”信息显示，Arrowhead拒绝了每股45美元左右的初步收购报价，彼时其股价在30美元左右。
在逆势中，Arrowhead依旧不愿放弃自己的野心。毕竟，公司的技术没有问题。在2023年财报中，其更是喊出了“20 in 25”的战略，要继续推进越来越多的临床项目；与此同时，公司还要扩建试验室，建立生产基地。
这意味着，与大多数创新药企积极降本增效的选择不同，Arrowhead仍在逆势扩张。当所有人都在简衣缩食，代表着行业深陷逆境，想办法“活下去”才能迎来下一轮繁荣。
逆势下，扩张必须谨慎。而上一家走通技术后，开始疯狂拓管线的是Moderna和BioNTech，它们的共同点在于，子弹充足，账上躺着百亿美元现金。
无论Moderna还是BioNTech，发展轨迹都难以复制。而绝大多数biotech的核心生存之道，就是在能融资的时候融资，多多益善，而不是需要钱的时候才想起来融资。因为当你需要钱的时候可能没有融资窗口，或者只能被迫低价融资：
4月份，Arrowhead宣布完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。
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