五万大军与诸多精锐将领，全都在夷陵之战前后失去，对于家底本来就薄弱的蜀汉而言，是一场绝对致命的打击。夷陵之战完全打破了诸葛亮的计划，蜀汉从此一蹶不振。
夷陵之战前，蜀汉已失去关羽东吴孙权趁着关羽大举出兵进攻曹魏的襄城与樊城之时，派遣大将吕蒙率领精兵偷袭荆州，由于关羽素日里对待士大夫们非常骄横，引起麋芳等人的不满。关羽出征之时，麋芳与士仁负责后方的粮草供应，两人并未尽心帮忙，结果关羽放出狠话“回去之后就惩治他们”。这下子让东吴找到了机会，吕蒙等使计诱降。
建安二十四年，关羽被吕蒙所擒杀，东吴将其首级献给曹魏，被厚葬洛阳，而其身躯则被东吴安葬当阳，蜀汉方面建衣冠冢为其招魂祭祀。而荆州的失去与关羽的死，使得蜀汉与东吴结仇，刘备怒不可遏，不听诸葛亮等劝告，执意出兵攻打东吴。
刘备气势汹汹，最终却大败而归大战爆发之前，孙权迫于北部曹魏的压力，为免腹背受敌，曾向蜀汉求和，结果被拒，转而向曹魏示好求和。最初，东吴方面派遣孙桓与朱然抵御蜀汉军队，结果被刘备击败，被困夷陵城中。如此，夷陵之战东吴方面真正的主角陆逊登场。
陆逊见刘备兵锋锐利不可硬碰硬，便收敛其兵于夷道，与蜀汉军形成对峙。一下子让出了数百里，其帐下诸将不满，纷纷要求速战速决，结果被陆逊一番言语给压了回去。而屯兵猇亭的刘备见东吴迟迟不出兵，便做好了打持久战的准备。
刘备认为，东吴士兵擅长水战，应该避其长处，所以他下令蜀汉军队舍船登陆，在崎岖狭长的山道上栅连营帐四十多座，绵延长达七百里。然而这种连营之法，实在是兵家大忌，远在北方的曹丕得知此事，也道：“备不知兵，岂有七百里连营可以拒敌者乎？”
而蜀汉方面的做法，正中陆逊的下怀，其本来怕蜀汉水路并进夹击夷陵，结果刘备却祭出昏招主动向自己的全套里钻。最终陆逊大举反攻，命诸将分头放火烧毁蜀营，吴军趁势夹攻，蜀汉大败刘备被迫撤退，战争中，程畿、傅肜、张南、冯习、武陵蛮王沙摩柯等先后战死，刘宁与杜路等走投无路，投向东吴。
然而即便如此，东吴依旧穷追不舍，朱然与韩当率军紧随其后，在马鞍山一带围攻在这里暂时整顿的刘备，由于当时的实力对比悬殊，蜀汉很快溃不成军，再次折损大批人马。刘备好不容易突围沿三峡出逃，结果又被陆逊派兵追击，在秭归，东吴大军猛烈进攻，蜀汉大军再受重创伤亡惨重，十不存一。
在秭归的惨败，使得蜀军基本全军覆没，再也没有还击之力，刘备出逃路上，听闻东吴孙桓走小道奔袭夔州，准备截断蜀军退路，刘备急忙放弃大道，一路翻山越岭披荆斩棘，最终才在孙桓之前赶到夔州幸免于难。好在赵云与阆中太守阎芝率援军赶到，使得狼狈不堪的刘备最终进入白帝城中。
白帝托孤，刘备身死夷陵之战，蜀汉大军几乎全部倾覆，仅有极少数人跟着刘备逃了回来，其他的军械物资的损失也是难以估计，蜀汉与东吴争夺荆州的战争正式终结。陆逊从此名噪天下，然而刘备退回白帝城永安宫之后，悔愧不已，最终忧郁成疾一病不起，章武三年离世。
蜀汉本就偏于一隅，这次刘备倾巢而出远征，在战术战略上接连失误，最终大败，给刚建立没多久的蜀汉带来了巨大灾难。
之前，法正离世，之后，关羽、张飞相继身死、黄忠病故、马超愤然离世、加上夷陵之战中损失的傅肜等人，蜀汉人才凋零，且失去了荆州，蜀汉被彻底堵在了三峡上游，丧失了与东吴、曹魏共谋天下的仅有优势。
蜀汉本身就弱，夷陵之战打击极大为征伐荆州，蜀汉到底动用了多少兵力呢。小说《三国演义》中说的是“川将数百，并五溪番将等，共兵七十五万”。然而，根据《三国志》与《蜀记》等史籍记载，蜀汉将灭的时候，蜀国户籍总人口仅有男女九十四万，带甲将士十万两千，当年夷陵之战，蜀汉绝无可能拥有七十五万的兵力。而按后世普遍的估算，当年刘备带出的兵，大概5到7万。
虽然看上去数量不多，但对于三国之中实力本就非常薄弱的蜀汉来说，这已经是用兵的极限，为了这次大战，刘备几乎抽光了蜀汉的家底，结果被其一股脑葬送。夷陵之战的大败，极大动摇了蜀汉的根基，当年诸葛亮在《隆中对》中的计划也被打破，即便诸葛亮与赵云等拼尽全力也只能暂时拖延，让蜀汉残喘而已。
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